27/4/2016

Fronteras de la edición, publicación y distribución biológica

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Una nueva biotecnología de edición genética denominada CRISPR/Cas9 promete un salto cuántico en cuanto a la capacidad del ser humano para modificar la naturaleza. Sus posibilidades superan nuestra imaginación, y la técnica es lo suficientemente sencilla, rápida y barata, como para poder ser desarrollada en cualquier laboratorio. Esto significa que en cualquier laboratorio va a ser posible cambiar los genes de cualquier organismo, incluidos los genes humanos.

1.

La Academia Nacional de las Ciencias y la Academia de Medicina americanas, la Academia de Ciencias china, la Royal Society británica y un panel de expertos internacionales, se reunieron en Washington, en diciembre de 2015, para discutir, en el International Summit on Human Gene Editing, los asuntos científicos, éticos y legales que plantea la edición biogenética, sus amenzas y oportunidades.

La Academia Nacional de las Ciencias declaró que «las nuevas y potentes tecnologías de edición de genes humanos, como CRISPR/Cas9, son prometedoras para el avance de la ciencia y el tratamiento de enfermedades. Pero estas tecnologías también generan preocupación y retos complejos, especialmente por su potencial de uso para el cambio genético hereditario y, por tanto, con capacidad de transformar las futuras generaciones de la especie humana».

Los chinos están invirtiendo en investigación genómica, hasta el punto de que gran parte de las discusiones durante la Cumbre, giraron alrededor de un artículo publicado en Protein Cell, en abril de 2015, por un grupo de investigadores chinos, en el que exponían cómo estaban utilizando CRISPR/Cas9 para modificar genes en embriones humanos no viables. La declaración final de la conferencia no condenó esta práctica, aunque intentó ser cautelosa en cuanto a la ética y la seguridad de tales experimentos, antes de que se autorice la edición de embriones con aplicaciones clínicas.

Las diferencias culturales todavía son significativas en un mundo globalizado. En Estados Unidos, la investigación con embriones es un asunto tremendamente polémico, mientras que en China, según Confucio, un ser humano empieza a serlo tras el nacimiento. Aun así, la legislación china prohibe específicamente la implantación de embriones modificados genéticamente en el útero de una mujer, y algunos países prohiben la edición incluso de laboratorio. La Autoridad sobre Fertilización Humana y Embriología británica, ha admitido una patente presentada por Kathy Tal, investigadora de células madre en el Instituto Francis Crick de Londres, para la edición de genomas en embriones humanos; se le autoriza a estudiar embriones durante 14 días, con propósitos que sirvan a la investigaicón, pero no se permite implantar tales embriones.

2.

Los investigadores que descubrieron la técnica no buscaban una nueva tecnología sino comprender la competición entre virus y bacterias, cuestión fundamental en el estudio de la biología procariótica y la evolución. Los virus fagos están especializados en atacar a un determinado tipo de bacterias, de hecho, son capaces de insertar su genoma en el de la bacteria, la cual, por su parte, utiliza mecanismos para defenderse de la ocupación, como, por ejemplo, las enzimas restrictivas, proteínas que pueden reparar el ADN atacado.

La edición de genes mediante CRISPR/Cas9 consiste en conducir una enzima endonucleasa editora para cortar el ADN en el cromosoma adjunto y proveer la plantilla para la reparación del ADN, replicándose a sí misma. CRISPR son las siglas de Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats y Cas9 se refiere a la enzima nucleasa. Se dice que la aplicación de esta herramienta en el ADN de animales complejos, es la gran noticia en biología de este siglo. De repente, los genes pueden editarse con presición asombrosa, fácilmente, rápidamente y a bajo coste.

Se esperan beneficios mayúsculos para la prevención de enfermedades y la medicina, la agricultura o la conservación vida salvaje. Promete grandes avances en el tratamiento y cura de enfermedades como la hemofilia, la anemia falciforme, la talasemia, el SIDA o enfermedades raras metabólicas. Las grandes empresas farmacéuticas y de biotecnología como Bayer, Vertex, Celgene o Novartis, están impulsando o asociándose con startups de la edición genómica, para llevar a cabo programas clínicos. Editas Medicine, CRISPR Therapeutics, Intellia Therapuetics o Caribou Biosciences son algunos de los proyectos pioneros en la aplicación de esta revolución en biotecnología. Todas están inmersas en una dura batalla por hacerse con el control de las patentes.

3.

De todos los sistemas de diseño nucleasa disponibles actualmente para la ingeniería de edición genómica precisa, CRISPR es el que está más orientado a usuario. El rápido desarrollo y progreso de herramientas basadas en él para la investigación en biología molecular y celular, ha sido extraordinario, sobre todo debido a la sencillez, alta eficiencia y versatilidad del sistema. Su potencial va mucho más allá de la genómica y su utilidad va estar sólo limitada por la imaginación. En la web de New England Biolabs se dice que la técnica está ampliamente extendida y que ya se ha usado con éxito para editar genes importantes en muchas líneas celulares y organismos inlcuido humanos, bacterias, peces cebra, plantas, ratas, ratones, cerdos, Xenopus tropicalis, monos y, por supuesto, cebada.

Lo que preocupa a los científicos es que si se combina la técnica del CRISPR con la del gen drive o gestión de genes, va a ser posible editar la población total de una especie. Por lo general, las mutaciones genéticas tardan mucho tiempo en distribuirse por una población, debido a que sólo los herederos homocigóticos las heredan. Pero, con la gestión de genes, una mutación realizada con CRISPR en un cromosoma, se copia a sí misma para que casi toda la descendencia la herede, distribuyéndose por la población mucho más rápido de lo normal, de manera exponencial. Una mutación diseñada para un mosquito podría estar extendida a todos los mosquitos en una sola estación.

La técnica funciona forzando la homocigosis, frente a la aleatoreidad que permite la heterocigosis. Una vez que los genes para un rasgo son homocigóticos y ambos progenitores son homocigóticos, el rasgo aparecerá siempre en sus decendientes, es decir, lo que hace la edición y gestión genética es prohibir la heterocigotis y dictar un solo rasgo a la descendencia. Si un gen o conjunto de genes son editados en toda una población, su destino queda en manos del editor egosísta, una especie de Mesías para el gen de Dawkins. El hecho de alterar, repentinamente, de manera irreversible, a toda una población, puede tener unas consecuencias impredecibles en el equilibrio del ecosistema. Además, todavía no se sabe cómo va a responder la mutación, la cual podría evolucionar y afectar a otras partes del genoma.

4.

Se trata de un nivel de poder desconocido hasta la fecha. Y de responsabilidad. En 2014, George Church y Kevin Esvelt, de Harvard, publicaron un par de artículos con reflexiones y recomendaciones a propósito del potencial de la tecnología CRISPR/Cas9 y el tipo de supervisión y regulación pública necesarias para asegurar su uso responsable. Recomendaban especialmente investigar el desarrollo de un interruptor de apagado, o sea, la capacidad de hacer reversibles y cancelar los efectos de la edición.

En la Cumbre convocada en Washington, se barajó la idea de hacer un llamamiento a la moratoria en el uso de la tecnología. Como las consecuencias de un uso perverso pueden ser catastróficas, los propios inventores de la técnica se han adherido a la idea de moratoria. Pero, al final, no se llegaron a tomar decisiones importantes y las Academias optaron por dejar abierto el debate. George Church, quien se dedica a la investigación y edición genética, argumentó que prohibir el procedimiento sólo beneficiaría a la investigación apócrifa, al mercado negro y al turismo médico, sugiriendo que la ciencia, en una economía globalizada, ya está fuera de control.

La técnica es tan accesible porque no se necesita un equipamiento muy caro ni años de entrenamiento para entender la técnica. Para el biólogo de sistemas Stanley Qi, de Stanford, se trata de una democratización de la tecnología sin precedentes. La organización Addgene, un depósito de moléculas de ADN, ofrece a los académicos la posibilidad de crear su propio sistema CRISPR, por solo 65 dólares. En el año 2013, Addgene distribuyó más de 10 000 constructos de CRISPR, y ya ha recibido secuencias génicas activadoras de CRISPR de 11 equipos de investigación independientes.  Incluso los adolescentes pueden jugar a alterar el código, ya que se ha desarrollado un software gratuito para diseñar ARN, capaz de identificar cualquier gen.

5.

Jennifer Doudna, de UC-Berkeley, una de las científicas pioneras en el descubrimiento del CRISPR, está bastante preocupada por el tema de la seguridad. Dice que, en 2014, vio el trabajo de un estudiante de posgrado, en el que un virus había sido diseñado para transmitir componentes CRISPR a un ratón, el cual, al inhalar el virus, puso en marcha un sistema de ingeniería de mutaciones CRISPR para crear un modelo de cáncer de pulmón humano. Doudna quedó horrorizada porque el más mínimo error podría llevar a que el virus funcionara también ¡en pulmones humanos! De hecho, no está muy convencida de que sea seguro dejar la técnica en manos de estudiantes… «Es importante concienciar a la gente de lo que esta tecnología es capaz de desencadenar», advierte Doudna. Todavía queda mucho trabajo de investigación hasta que la técnica sea segura y funcional. Por una parte, hay que aumentar la eficiencia de la edición pero, al mismo tiempo, asegurarse de que no se introducen cambios en alguna otra parte del genoma, con consecuencias para la salud. Por el momento, Doudna ha contabilizado 36 criaturas modificadas mediante CRISPR/Cas9, en una lista que está tratando de llevar.«Es fundamental que haya una regulación gubernamental y de las instituciones internacionales», insiste George Church. Como siempre, la tecnología adelanta a la burocracia por la derecha, y muchos se temen que tenga que ocurrir una catástrofe para que se empiecen a tomar medidas.  La difusión accidental o deliberada de genes gestionados experimentales puede tener resultados inesperados e indeseables. Mientras, el crecimiento de la inversión en tecnologías CRISPR está siendo exponencial. «Tenemos que pensar con cuidado cómo vamos a usar este poder», advierte, desde Stanford, Stanley Qi.


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